Мыши со светящейся печенью

[admin]

Эксперименты на мышах, печень которых флуоресцирует при активации синтеза глюкозы, продемонстрировали роль белка TORC2 как биохимической контрольной точки, связывающей принятие пищи, синтез инсулина и повышение продукции глюкозы в печени.

В последние годы во всем мире, в особенности в США, все большее распространение приобретает диабет 2 типа и предшествующее ему состояние, метаболический синдром, развивающийся, как правило, на фоне ожирения и малоподвижного образа жизни.

Проблема заключается в нарушении глюконеогенеза – процесса расщепления гликогена в печени. В условиях голодания активация глюконеогенеза обеспечивает поддержание нормального уровня глюкозы в крови. После принятия пищи гормон инсулин обычно подавляет глюконеогенез, что предотвращает повышение уровня глюкозы до недопустимо высоких значений. Однако при старении, избыточной массе тела и некоторых других условиях развивается лежащая в основе метаболического синдрома толерантность к инсулину, при которой не происходит подавления глюконеогенеза. Уровень глюкозы в крови, соответственно, возрастает, что, в свою очередь, повышает риск развития диабета 2 типа.

Около 20 лет назад ученые Института биологических исследований Солка в Калифорнии (Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, California), работающие под руководством профессора Марка Монтмайни (Marc Montminy), идентифицировали «молекулярный переключатель» – белок CREB, реагирующий на различные физиологические сигналы активацией или подавлением активности различных генных систем организма. Например, при голодании и понижении содержания глюкозы в крови CREB запускает глюконеогенез в клетках печени. Недавно группа профессора Монтмайни идентифицировала еще один важный компонент этого механизма – белок TORC2, связывающийся с белком CREB и таким образом обеспечивающего его активацию.

Чтобы установить влияние приема пищи и инсулина на активность белка TORC2, группа ученых под руководством Ренода Дентина (Renaud Dentin) и Йи Лиу (Yi Liu) создала генетически модифицированных мышей, в геном которых встроен ген люциферазы – фермента, обеспечивающего свечение светлячков. Активация синтеза люциферазы в клетках печени происходит только при запуске механизма CREB/TORC2. При этом печень животных начинает флуоресцировать.

С помощью чувствительной камеры авторы замеряли интенсивность свечения печени живых животных и таким образом оценивали активность механизма CREB/TORC2. С помощью различных биохимических и генетических подходов ученые изменяли уровни различных молекул, задействованных в функционировании этого механизма, в том числе инсулина и TORC2, и оценивали влияние этих изменений на интенсивность испускаемого печенью животных свечения.

Эксперименты показали, что повышение уровня инсулина в процессе приема пищи запускает механизм CREB/TORC2. При этом сначала происходит активация печеночного фермента SIK2, который, в свою очередь, блокирует активность белка TORC2 путем прикрепления фосфатной группы к его молекуле. Появление дополнительной фосфатной группы заставляет белок переместиться из ядра, где его присутствие необходимо для активации генов, в цитоплазму, где происходит его ферментативное расщепление.

По словам авторов, мыши со светящейся печенью не только демонстрируют нам взаимосвязь между принятием пищи, голоданием и CREB/TORC2 механизмом. Такие животные могут обеспечить непосредственное наблюдение за обменом глюкозы в печени, что позволит оценивать эффективность потенциальных препаратов для лечения диабета 2 типа.